La depleción de una subpoblación de células NK inmaduras derivadas de sangre de cordón umbilical, revierte la disfunción de las células CAR-NK mediada por trogocitosis.
Las células NK alogénicas modificadas con CAR permiten desarrollar terapias escalables y listas para su uso inmediato. Sin embargo, la heterogeneidad de los donantes sigue siendo un obstáculo importante para lograr una potencia constante.
A partir de la experiencia clínica con células NK CAR derivadas de sangre de cordón umbilical, identificamos una subpoblación de células NK inmaduras dobles negativas (DN, CD16−CD161−) asociada a resultados clínicos desfavorables. Tras la modificación con CAR, las células NK derivadas de la fracción DN mantuvieron una funcionalidad reducida, pero exhibieron una trogocitosis exagerada; acumularon altos niveles del antígeno diana y formaron un sumidero de antígeno trogocítico (TAS, por sus siglas en inglés) dentro del propio producto celular. Este sumidero desviaba la interacción del CAR desde las células tumorales diana hacia los antígenos acumulados, promoviendo interacciones de tipo «on-target/off-tumor» (dirigidas al antígeno correcto pero fuera del tumor) en el seno del producto. En consecuencia, las células efectoras dobles positivas (DP, CD16+CD161+) expuestas al TAS sufrían activación sostenida, estrés metabólico, fratricidio, reducción de la viabilidad, muerte celular programada y agotamiento progresivo, lo que desembocaba en una persistencia y un control tumoral deficiente.
La eliminación de la subpoblación DN antes de la fabricación suprimió el TAS y restauró la actividad antitumoral de las células DP en modelos de tumores hematológicos y sólidos. En conjunto, estos hallazgos definen un mecanismo de disfunción de las células NK CAR impulsado por una subpoblación específica del donante y proporcionan una estrategia de fabricación para mejorar la potencia antitumoral.
VER ESTUDIO www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610826003041?
REGISTRO EN CLINICAL TRIALS clinicaltrials.gov/study/NCT03056339
NOTA DE PRENSA DE Anderson Cancer Center: www.mdanderson.org/newsroom/research-newsroom/donor-cord-blood-composition-may-influence-car-nk-cell-therapy-outcomes.h00-159856923.html
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El estudio no está realizado con sangre de cordón umbilical para uso autólogo eventual.
Hoy en día la probabilidad de que una unidad de sangre del cordón autólogo sea utilizada para trasplante es muy bajo y su utilización se ha limitado a patologías en pediatría, fundamentalmente en la aplasia medular adquirida, tumores sólidos de alto riesgo (neuroblastoma, sarcoma de Edwing, meduloblastoma y tumores germinales) y algunos linfomas no Hodgkin en segunda remisión. Actualmente no existe una evidencia clara de que estas células puedan ser utilizadas para la medicina regenerativa o para tratar otras enfermedades en el futuro. Hay varios ensayos clínicos iniciales para probar la eficacia de células autólogas para algunas indicaciones. Sin embargo en la actualidad es imposible predecir los resultados de la investigación que pueden afectar el potencial uso de estas células.
FUENTE: Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH)